基础医学

研究发现FLT3-ITD阳性急性髓性白血病的HSP70抑制剂

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-09-20
导读

         近日,中国科学院合肥物质科学研究院研究员刘青松药学团队发现了针对FLT3-ITD阳性急性髓性白血病(AML)的新型热休克蛋白HSP70抑制剂QL47。该研究成果在线发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。 在急性髓性白血病中约25%的患者携带FLT3-ITD突变,该突变导致FLT3激酶活化,进而导致白血病细胞的异常增殖,因此使用FLT3激酶抑制剂

关键字:  HSP70抑制剂 

        近日,中国科学院合肥物质科学研究院研究员刘青松药学团队发现了针对FLT3-ITD阳性急性髓性白血病(AML)的新型热休克蛋白HSP70抑制剂QL47。该研究成果在线发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。

        在急性髓性白血病中约25%的患者携带FLT3-ITD突变,该突变导致FLT3激酶活化,进而导致白血病细胞的异常增殖,因此使用FLT3激酶抑制剂能够较好地抑制肿瘤。但是FLT3激酶抑制剂的长期使用会导致FLT3基因发生耐药突变,进而对FLT3抑制剂产生耐药。因此,针对FLT3-ITD突变AML开发新型治疗策略具有临床意义。

        该研究中,科研人员发现化合物QL47对于FLT3-ITD突变的AML细胞系有较强的抗增殖活性,并且能够降解FLT3-ITD蛋白。进一步研究发现,QL47不可逆结合热休克蛋白HSP70,抑制了HSP70辅助蛋白折叠的功能,进而导致FLT3-ITD的降解,抑制FLT3信号通路的活化。研究还发现,HSP70的诱导表达亚型相较于持续表达亚型对于FLT3-ITD阳性AML细胞增殖发挥了更重要的促进作用,抑制诱导表达型HSP70能够有效抑制AML细胞增殖。

        在原代病人细胞以及动物肿瘤模型上的药效评价结果显示,QL47能够有效诱导原代病人细胞内FLT3-ITD蛋白的降解以及细胞凋亡的发生;在MV-4-11细胞小鼠原位瘤模型上,QL47能够有效延长动物的生存时间。上述结果表明,靶向HSP70是针对FLT3-ITD+AML的潜在治疗手段。

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