基础医学

科研人员发现调控内皮向间充质转化的新机制

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-09-20
导读

         内皮向间充质细胞转化(endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT)是重要的生物学过程1。在该过程中,内皮细胞失去内皮细胞的特征,逐渐变成间充质和成纤维细胞。EndMT异常会引起心脏瓣膜病、川崎病、动脉粥样硬化和肺动脉高压等疾病。当前研究认为免疫、TGF-和BMP 等细胞内信号通路可以调控EndMT过程,但其转录和表观遗传调控机制尚不清楚。 Circu

关键字:  间充质转化 

        内皮向间充质细胞转化(endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT)是重要的生物学过程1。在该过程中,内皮细胞失去内皮细胞的特征,逐渐变成间充质和成纤维细胞。EndMT异常会引起心脏瓣膜病、川崎病、动脉粥样硬化和肺动脉高压等疾病。当前研究认为免疫、TGF-β和BMP 等细胞内信号通路可以调控EndMT过程,但其转录和表观遗传调控机制尚不清楚。

        Circulation Research 在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院张冰研究组题为:“LARP7 Suppresses Endothelial-to-Mesenchymal Transition by Coupling with TRIM28”的最新研究成果,揭示了转录复合物LARP7-TRIM28抑制EndMT和维持心脏瓣膜正常发育的新机制。

        LARP7是体内丰度最高的长链非编码RNA—7SK RNA的结合蛋白。目前研究认为其主要的分子功能是阻止RNA聚合酶II(RNAPII)的停滞释放因子P-TEFb与RNAPII结合,进而抑制RNAPII的转录3 4。该课题组之前发表在Circulation的文章发现LARP7对于心肌细胞的发育至关重要,可以阻止心肌病理重构和心衰的发生,但其在血管内皮中的功能尚不清楚5。该研究首次发现LARP7在EndMT过程中表达下调,在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中敲低LARP7,内皮细胞形态由鹅卵石状转变成了间充质细胞特有的纺锤状,并诱导内皮细胞中SLUG(调控EndMT的重要转录因子)和一些间充质细胞特异性标记物的表达,表明内皮细胞EndMT的发生。进一步的机制研究发现LARP7可以与转录抑制因子TRIM28结合,促进其结合到SLUG启动子区,通过进一步招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1进而抑制SLUG基因的表达,阻止内皮向间充质转化

        EndMT是哺乳动物心脏瓣膜的形成的重要过程之一,EndMT异常也是导致先天性心瓣膜疾病的重要原因。该研究采用谱系示踪和心内膜垫的离体培养等方法进一步发现在内皮细胞特异性LARP7(LARP7ECKO)或TRIM28 (TRIM28ECKO)敲除小鼠中心内膜垫的EndMT进程显著增强,并出现主动脉瓣和二尖瓣肥厚。而在双敲除小鼠(LARP7;TRIM28ECKO)中心内膜垫的EndMT过程较单敲小鼠更为显著,小鼠出现瓣膜肥厚的比例更高。上述遗传学实验表明LARP7-TRIM28复合物也参与调控体内EndMT进程,并对心脏瓣膜的发育发挥关键的调节作用。

        综上所述,该研究发现了一个新的EndMT关键转录复合物:LARP7-TRIM28,并揭示了其在表观遗传和转录水平控制EndMT及心脏瓣膜发育的机制。该研究扩展了现有对EndMT和心脏瓣膜发育机制的认识,为EndMT相关疾病的诊断和治疗提供了新的途径。

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